地中海贫血（Thalassemia，简称地贫）是一组严重威胁人类健康的致死、致残的遗传性血液病。根据珠蛋白肽链合成受到抑制的类型，地中海贫血可分为α-地中海贫血、β-地中海贫血、δ-地中海贫血、γ-地中海贫血、δβ-地中海贫血和εγδβ-地中海贫血等。其中导致α-地中海贫血的基因缺陷主要是α-珠蛋白基因缺失，我国人群常见的3种缺失型α-地中海贫血，（--SEA/）、右侧缺失（-α3.7/）、左侧缺失（-α4.2/）[1]。

  近日，我们PCR实验室在进行日常的地中海贫血项目检测工作中，遇到一例这样的组合：阴性对照点（NP）、SEA位点及3.7位点同时出现阳性反应，如图1：

  此时我们注意到了这个特殊的位点组合，从正常的实验角度来说，当出现α基因中SEA缺失复合3.7缺失的杂合子情况时，阴性对照点（NP）应该是呈现对照点不出的现象（如图2），解释为：NP为染色体上α2基因的部分片段，位于α2基因的后半部分，为α缺失的正常对照（引物设计相关原理可见图3）。

  当两条α链分别出现SEA缺失及3.7缺失时，这样的一种情况的杂合子同时丢失α2基因后半部分片段，阴性对照点（NP）应处于无模板合成状态，从而出现NP位点无反应现象。而当出现NP、SEA、3.7三个位点同时出现时，我们第一步考虑了两个方面：1、实验过程中出没出现了污染现象；2、出没出现了特殊型别的情况。

  重新对标本进行了复查，结果和首次结果一致，说明在实验过程中没再次出现污染情况，于是对标本做进一步筛查：三联体电泳出现αααanti4.2阳性电泳条带（图4），该样本基因型为--SEA/HKαα。

  什么是HKαα？HKαα又称为香港型地中海贫血，属于罕见型地贫之一，是α珠蛋白基因簇同源重组和不等位交换形成的一种包含-α3.7片段和αααanti4.2片段的特殊结构[2]。HKαα基因由α2基因、X1与X2形成的融合基因以及由α2与α1形成的融合基因(-α3.7)三部分所组成,是一种罕见的α地贫重组基因[3]。

  α-基因的同源区段有X、Y、Z盒，它们被非同源的区段Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ间隔，由于2个Z同源盒间距为3.7 kb，发生于同源盒的重组可致使一条16号染色体缺失了3.7kb（-α3.7/），另一条染色体则形成α三联体(αααanti3.7/)，同样发生在X同源盒的重组（同源盒间距4.2 kb），不等交换后两条染色体分别形成缺失的(-α4.2/)和重复的（αααanti4.2/）两种单倍型[1]。（三联体机制如图5）

  我们实验室做地贫检测采用的方法是GAP-PCR法，此方法无法直接检测出HKαα。然而这份标本它恰巧是--SEA杂合HKαα，它和--SEA/-α3.7一比较，能扩增出阴性对照点片段，最终有效杂交出NP点，才引起实验人员的注意，使得能够继续往下做多元化的分析，否则也易引起漏检。

  --SEA/HKαα和--SEA/-α3.7在临床意义上是有明显的差异，SEA为致病性突变，临床表型为α0，而HKαα等位基因的α-珠蛋白mRNA水平与正常人相似。研究表明[4]，如果夫妻一方为HKαα/αα，另外一方是SEA杂合子时，不需要产前诊断；但是当HKαα/αα被判断为-α3.7杂合子，另外一方是SEA杂合子时，这样的一种情况会被误诊为HbH病，则需要知情告知，由孕妇选择是否产前诊断，增加孕妇家庭焦虑心理，同时也增加经济负担。

  阴性对照在不同实验中都具有其特有的意义，然而在一些情况下实验人员会过多的注意标本检测结果，从而忽略对照点其本身包含的设计原理，导致结果的错判。怎么样更好的完成实验，如何注重实验过程中存在的细节，正是我们实验人员应慢慢的提升的方向。

  [2]陈洁,班少雯,陈唯. 梧州地区HKαα珠蛋白生成障碍性贫血的基因诊断及临床表型分析[J]. 检验医学与临床,2019,16(14):2049-2051.

  [3]顾燕英,吴蓓颖,林琳,等. 珠蛋白生成障碍性贫血异常-α3.7缺失条带的基因型研究[J] 上海交通大学学报（医学版）,2020,40(8):1081-1085.

  [4]梁亮,赵林,田矛,等.香港型合并东南亚型缺失地中海贫血的筛查与鉴定[J].中国临床新医学,2020,13(10):982-985.

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